Santiago Nasar se despierta temprano el día en que será asesinado. Espera la llegada del barco del obispo. Santiago es descrito como un hombre pálido y delgado vestido con ropas de lino blanco. Visita a Plácida Linero, su madre, por aspirinas debido a un dolor de cabeza por la mala noche de sueño. Los padres de Santiago se casaron por conveniencia en lugar de por amor. Heredó un sexto sentido de su madre y un amor por las armas, los caballos y los halcones de su padre.
Victoria Guzmán, cocinera en la casa de Plácida, prepara carne de conejo mientras Santiago entra en la cocina. Toma café para recuperarse de la noche anterior. Santiago agarra el brazo de Divina Flor y le dice que es hora de que ella sea "domada". Victoria despide a Santiago y empuña un cuchillo ensangrentado. La casa es despertada por el cuerno del barco de vapor.
Mientras Santiago se va, asalta sexualmente a Divina. Los gemelos Vicario, Pedro y Pablo, esperan a Santiago en la lechería; planean asesinarlo. La familia de Santiago y otros se reúnen en el muelle para recibir al obispo. Sin embargo, el obispo no desembarca y se aleja navegando. La gente murmura sobre el supuesto asesinato de Santiago.
Margot invita a Santiago a desayunar, y él acepta después de cambiarse. Circulan rumores sobre la anulación del matrimonio de Ángela Vicario debido a su falta de virginidad. Margot y su madre, Luisa, discuten los rumores. Mientras Luisa se dirige a la casa de Plácida para compartir los rumores, alguien corre anunciando que Santiago ha sido asesinado.
Bayardo San Román, el hombre que devolvió a Ángela Vicario después de su noche de bodas. Bayardo llega al pueblo en agosto y seis meses después se casa con Ángela. Tiene casi 30 años, con una apariencia juvenil debido a sus ojos de oro y su físico. Es rico y proviene de una familia respetada.
Bayardo vio a Ángela por primera vez caminando con su madre, vestida de negro luto. Gana una caja de música decorada con nácar en una rifa en la que Ángela participaba y se la envía como regalo de cumpleaños, dejándola asombrada por su conocimiento de su cumpleaños. La familia de Ángela, con recursos escasos, la valora como la más joven y hermosa.
A pesar de su riqueza, Ángela duda en casarse con Bayardo, diciendo que es "demasiado hombre". Bayardo pasa cuatro meses tratando de impresionarla,ofreciéndose a comprar la casa que ella quiere. Sin embargo, Ángela tiene un secreto: no es virgen. Confía en sus amigas y aprende trucos para fingir virginidad.
Bayardo organiza una boda extravagante, a la que asisten el narrador, su hermano y amigos. Santiago Nasar también está presente. Después de la boda, los cuatro hombres visitan un burdel, y los hermanos gemelos de Ángela bailan y cantan allí. Más tarde esa noche, la madre de Ángela, Purísima Vicario, es despertada por Bayardo y Ángela. Bayardo devuelve a Ángela a su familia, y Purísima la golpea físicamente. Cuando los gemelos de Ángela regresan a casa, ella revela que Santiago Nasar fue con quien tuvo una aventura.
Los gemelos, Pedro y Pablo Vicario, admiten abiertamente haber matado a Santiago pero reclaman inocencia basándose en la defensa del honor de su familia.
Después de que Ángela Vicario revela el nombre de Santiago, los gemelos comienzan de inmediato sus preparativos. Recuperan sus mejores cuchillos para desollar cerdos, los envuelven en trapos y los afilan con un carnicero local. Faustino Santos, el carnicero, asume que están borrachos y no toma en serio su anuncio de asesinato.
A pesar de su declaración, la reputación de los gemelos lleva a la mayoría de la gente a creer que no son capaces de cometer un
asesinato. Faustino informa del incidente a un oficial de policía, y los rumores llegan al Coronel Lázaro Aponte. Al principio, el Coronel desestima el asunto, pensando que está relacionado con las peleas de la boda de la noche anterior. Sin embargo, se preocupa más cuando se entera del regreso de Ángela a su hogar familiar y se da cuenta de que podría haber una conexión entre los dos eventos.
Los gemelos son desarmados inicialmente por la policía, pero secretamente obtienen otros dos cuchillos y los afilan aún más. Pablo se convierte en la fuerza impulsora detrás del plan de asesinato, y Pedro ayuda a regañadientes. La prometida de Pedro, Prudencia Cotes, apoya sus acciones y planea casarse con él después de su condena.
Los gemelos regresan a la tienda de leche, donde esconden sus cuchillos recién afilados en periódicos. Clotilde Armenta, dueña de la tienda de leche, les sirve ron fuerte, esperando que se emborrachen demasiado como para llevar a cabo su plan.
En el burdel de María Alejandrina Cervantes, el narrador describe celebraciones en curso con música y baile. Santiago solía visitar este burdel con frecuencia, pero en sunoche de bodas, María lo rechazó, lo que lo llevó a unirse a sus amigos para cantar y celebrar por la ciudad.
El Padre Carmen Amador, quien escuchó sobre el plan de los gemelos, está preocupado por la llegada inminente del obispo y olvida los rumores. Mientras camina hacia el muelle para encontrarse con el obispo, pasa por la tienda de leche donde los gemelos están esperando.
La narrativa construye tensión a medida que se desarrollan los eventos que conducen al asesinato de Santiago, con varios personajes dándose cuenta de la tragedia inminente pero a menudo sin tomarla en serio debido a la reputación de los gemelos y al ambiente festivo.
Después de la muerte de Santiago, el Padre Carmen Amador realiza una autopsia apresurada en el cuerpo de Santiago con la asistencia de un estudiante de medicina y un farmacéutico. El informe de autopsia concluye que Santiago murió por hemorragia debido a siete puñaladas. Las autoridades entierran rápidamente el cuerpo de Santiago.
El narrador visita a María Alejandrina Cervantes, esperando encontrar consuelo en su compañía. Sin embargo, ella se niega a ser íntima con él
porque le recuerda el olor de Santiago, que aún perdura en ella.
Los gemelos Vicario tienen dificultades para dormir, afirmando que el olor de Santiago los persigue. Son detenidos en la cárcel, donde la enfermedad crónica de Pablo resurge. Encuentran consuelo en la creencia de que han cumplido su deber de proteger el honor de su familia.
Bayardo San Román, quien fue profundamente afectado por el asesinato de Santiago, cae en un estado de embriaguez e intoxicación etílica. Su familia llega vestida como para un funeral, y él es llevado por ellos en una camilla.
Ángela se muda a Guajira y se convierte en bordadora. El narrador la visita años después, encontrándola envejecida y cambiada. A pesar de confirmar que Santiago fue el hombre con quien tuvo un encuentro sexual, el narrador insiste en que Santiago y Ángela nunca fueron vistos juntos.
El narrador revela que la verdadera tragedia es que Ángela solo pareció amar verdaderamente a Bayardo después de su noche de bodas. Lloró más por Bayardo que por el abuso de su madre. Ángela escribió cartas semanales a Bayardo durante 17 años, solo para descubrir que nunca las había abierto cuando finalmente la visitó con una maleta llena de sus cartas sin abrir.
El asesinato de Santiago Nasar se convierte en un tema pervasivo de discusión en el pueblo.La gente se siente compelida a entender sus roles y destinos en la tragedia, creyendo que la intervención era imposible debido a la naturaleza sagrada de "asuntos de honor".
Plácida Linero, la madre de Santiago, todavía se culpa a sí misma por no interpretar correctamente su sueño. Creyó que su sueño predecía buena salud para Santiago cuando en realidad indicaba su muerte inminente.
Alrededor de dos semanas después del asesinato, llega un magistrado para investigar. El narrador lee el informe del magistrado en la biblioteca 20 años después, descubriendo que el magistrado cuestiona si Santiago realmente fue el hombre con quien Ángela tuvo relaciones sexuales. El magistrado cree que Santiago fue asesinado sin entender la razón detrás
de la rabia de los gemelos.
Cristo recuerda el día del asesinato cuando él y Santiago caminaban por el pueblo. Yamil Shaium, dueño de una tienda, trató de advertir a Santiago sobre el plan de los gemelos. Cristo, llamado por Yamil, intentó alcanzar a Santiago pero fue infructuoso. Luego llevó un revólver descargado para advertir a Santiago.
Se forma una multitud, ansiosa por presenciar los acontecimientos. Cristo informa al Coronel Lázaro Aponte sobre el plan de los gemelos. Al principio, el Coronel desestima la advertencia de Cristo, pero luego se da cuenta de que los gemelos podrían haberse rearmado. El Coronel y Cristo salen apresuradamente para evitar el asesinato.
Santiago está en la casa de Flora Miguel, su prometida, donde enfrenta su enojo debido a los rumores. Flora lo culpa por los rumores que podrían obligarlo a casarse con Ángela para salvar el honor de su familia. Santiago abandona su casa y regresa a casa.
Clotilde Armenta advierte a Santiago que huya cuando ve a los gemelos Vicario acercándose. Santiago, confundido, llega a su casa pero encuentra que su madre lo ha encerrado afuera, creyendo que ya está dentro. Los hermanos Vicario se acercan y apuñalan a Santiago varias veces. A pesar de las heridas, Santiago logra caminar alrededor de su casa, a través de la cocina de un vecino, y finalmente a su casa, donde colapsa y muere.